ในศตวรรษที่ ๑๘ หรือ ราว พ.ศ.๑๘๐๐ เมื่อขอมเสื่อมอำนาจลงไป อาณาจักรไทยเริ่มมีอำนาจครอบครองดินแดนเหล่านี้ เช่น ทางเหนือเกิดอาณาจักรสุโขทัย ทางใต้อาณาจักรอยุธยาก็มีความเข้มแข็งขึ้น ทว่า ในพื้นที่จังหวัดศรีสะเกษในปัจจุบัน เคยอยู่ภายใต้ปกครองขอมมาก่อน กลายสภาพเป็นป่าดง ไร้ผู้คนอยู่อาศัย แม้ในยุคกรุงศรีอยุธยาตอนต้น ยังไม่มีการกล่าวอ้างถึงดินแดนที่ตั้งเมืองศรีสะเกษ ทั้งที่ในแถบถิ่นนี้ ได้เคยมีชุมชนโบราณเข้ามาอาศัยอยู่ก่อนขอมอพยพเข้ามาสร้างเมืองมหานคร (Angkor) เสียอีก

            ในสมัยกรุงศรีอยุธยา พ.ศ.๑๙๖๗ สมเด็จพระบรมราชาธิราช ที่ ๒ (เจ้าสามพระยา) ทรงครองราชสมบัติโดยการแย่งชิงระหว่างพี่น้อง คือ เจ้าอ้ายพระยา และเจ้ายี่พระยา ทั้งสองพระองค์สิ้นพระชนม์ ส่วนเจ้าสามพระยา ได้ชัยชนะและครองราชสมบัติเป็นพระมหากษัตริย์องค์ที่ ๗ ต่อจากสมเด็จพระนครินทราธิราช (พระนครอินทร์) พระราชบิดา สมเด็จพระบรมราชาธิราช ที่ ๒ ทรงเป็นพระมหากษัตริย์ ที่ทรงพระปรีชาสามารถในการปกครอง และการรบ ดังกรณี พ.ศ.๑๙๗๔ ที่พระองค์ ทรงยกทัพไปตีกัมพูชา ล้อมเมืองมหานครอยู่ราว ๗ เดือน จึงยึดได้นครวัด นครธม ดังนั้น จะเห็นได้ว่า กัมพูชา ได้ตกอยู่ภายใต้ปกครองของกรุงศรีอยุธยา ซึ่งก็คือตกเป็นประเทศราชของไทยมาตั้งแต่บัดนั้นนอกจากกรุงศรีอยุธยาจะครอบครองดินแดนกัมพูชาดังกล่าวแล้ว ยังครอบครองไปถึงอาณาจักรลาวอีกด้วย (แต่เป็นเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นเป็นบางสมัย ที่พระมหากษัตริย์ทรงมีพระบรมเดชานุภาพเข้มแข็ง และแผ่ขยายพระราชอำนาจครอบครองดินแดนต่าง ๆ ที่ห่างไกลออกไป)

            พ.ศ.๒๑๐๓ พระเจ้าไชยเชษฐาธิราช กษัตริย์เชื้อสายอาณาจักรเวียงจันทน์และล้านนา (นพบุรี/นครพิงค์/เชียงใหม่/โยนกนคร) ได้สร้างนครเวียงจันทน์เป็นเมืองหลวงแห่งราชอาณาจักรลาวและได้อัญเชิญพระแก้วมรกตจากเชียงใหม่ ไปประดิษฐานที่หอพระแก้วนครเวียงจันทน์ จากนั้น ราว พ.ศ.๒๓๑๔ ในรัชสมัยพระเจ้าตากสินมหาราช ทรงมีพระบรมราชโองการให้สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก (ทองด้วง) ยกทัพไปช่วยท้าวคำผงน้องชายเจ้าพระวอ (ลูกชายเจ้าพระตา) ที่ถูกกองทัพพระเจ้าสิริบุญสารแห่งเวียงจันทน์ขับไล่โจมตีมาตั้งแต่นครเขื่อนขันธ์กาบแก้วบัวบาน หนองบัวลุ่มภูถึงดอนมดแดง (อุบลราชธานี) กองทัพพระเจ้าสิริบุญสาร นำโดย อุปฮาดหำทอง และพญาสุโพ สู้ไม่ได้ ถอนทัพหนีกลับเข้าเวียงจันทน์ สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ ยกทัพตามตีและยึดเวียงจันทน์ได้ พร้อมกันนั้น ได้อัญเชิญ พระแก้วมรกต และ พระบาง ลงไปกรุงธนบุรีในคราวนั่นด้วย ปัจจุบัน พระแก้วมรกต ประดิษฐานอยู่ ณ พระอุโบสถวัดพระแก้ว หรือวัดพระศรีรัตนศาสดาราม กรุงเทพมหานคร

            พ.ศ.๒๒๓๓ ทางอาณาจักรนครเวียงจันทน์ เกิดการแย่งชิงอำนาจกันเอง เป็นเหตุให้อาณาจักรแตกออกเป็น ๓ ฝ่าย ต่างประกาศตัวเองเป็นอิสระ ไม่ขั้นแก่กันและกัน คือ  ๑. อาณาจักรหลวงพระบาง เป็นลาวฝ่ายเหนือ ๒. อาณาจักรเวียงจันทน์ เป็นลาวกลาง และ ๓. อาณาจักรจำปาสัก เป็นลาวฝ่ายใต้ การแตกแยกกันของอาณาจักรลาวครั้งนั้น ทำให้ชาวลาวแบ่งกันเป็นก๊กเป็นเหล่า ในจำนวนนั้น ได้มีลาวกลุ่มหนึ่ง นำโดยเจ้าราชครูหลวงแห่งวัดโพนสะเม็ก ชานเมืองเวียงจันทน์ ได้พาพระภิกษุสามเณร พร้อมด้วยบริวารอพยพหลบหนีภัยลงไปทางใต้ผ่านทางพระธาตุพนม ได้บูรณะพระธาตุพนมเป็นเวลา ๙ ปี เสร็จแล้ว เดินทางผ่านศรีสะเกษ (มีรายละเอียดแจ้งในประวัติวัดพระโตแล้ว) ไปถึงกัมพูชา พักอยู่ได้ไม่นาน เพราะมีขนบธรรมเนียมประเพณีต่างกัน จึงนำบริวารกลับไปตั้งหลักถาวรอยู่ที่นครจำปาสักจนกระทั่งมรณภาพ

            กล่าวถึงฝ่ายลาวใต้ มีนครจำปาสัก เป็นเมืองหลวง ในขณะนั้น ปกครองโดยเจ้านางแพง ๆ สืบอำนาจต่อจากเจ้านางเภาผู้เป็นมารดา ส่วนบิดา คือ เจ้าปางคำ เจ้าลาวฝ่ายเหนือ จากนครเชียงรุ้ง ซึ่งในยุคโน้น นิยมยกย่องสตรีเป็นผู้นำ เรียกว่า เจ้าแม่ หรือเจ้าแม่เมือง โดยนัยนี้ เจ้านางแพง จึงได้รับยกย่องให้เป็นเจ้าแม่เมืองปกครองนครจำปาศักดิ์สืบต่อจากเจ้านางเภาผู้มารดา ฝ่ายเจ้าราชครูหลวงโพนสะเม็ก ซึ่งเป็นพระมหาสมณะยอดแก้ว หรือสังฆราชของนครจำปาสัก เป็นพระมหาเถระที่ได้รับการยกย่องเทิดทูนจากราชสำนักและชาวเมืองดุจเทพเจ้า ถึงกับมีชื่ออีกอย่างหนึ่งว่า ญาคูขี้หอม เพราะบำเพ็ญคุณงามความดีแก่บ้านเมืองและประชาชนมากนั่นเอง เจ้านางแพง มีความไว้วางใจเพราะความเคารพต่อเจ้าราชครูหลวง จึงมอบงานบ้านเมืองให้เจ้าราชครูปกครองแทน แต่เจ้าราชครูหลวงเห็นว่า ไม่เหมาะแก่สมณวิสัย จึงให้ไปอัญเชิญเจ้าองค์หน่อจากนครเวียงจันทน์มาเป็นเจ้าครองนครจำปาศักดิ์ มีพระนามว่า เจ้าสร้อยศรีสมุทรพุทธางกูร

            พ.ศ.๒๒๕๗ เจ้าสร้อยศรีสมุทรพุทธางกูร ได้ปกครองนครจำปาสักแล้ว จึงพยายามสร้างสมบารมีและแสนยานุภาพของตน ไว้ปกกันการรุกรานโจมตีจากสองอาณาจักร คือ หลวงพระบาง และเวียงจันทน์ นอกจากนั้น ยังกะเกณฑ์ให้ชาวเมืองต่าง ๆอันประกอบด้วย เผ่าลาว เผ่าเขมร เผากวย จากเมืองอัตปือแสนปาง ต้องส่งเสบียง ช้าง ม้า แก่เมืองจำปาสักด้วย ทำให้ชาวเมืองเหล่านั้นทนอยู่ต่อไปไม่ไหว จึงอพยพหลบหนีย้ายข้ามโขงเข้ามาตั้งหลักแหล่งสมทบกับพวก เขมร ลาว ส่วย ที่อพยพเข้ามาก่อนหน้านั้นแล้ว บางกลุ่ม ก็แยกตั้งบ้านเมืองเป็นชุมชนของตนเอง บางพวกก็ไปรวมกับชุมชนอื่น ทำให้เกิดการผสมผสานทางชาติพันธุ์ และวัฒนธรรมผสม (เช่น ในพื้นที่จังหวัดอุบลราชธานี  ศรีสะเกษ สุรินทร์ และบุรีรัมย์) โดยเฉพาะจังหวัดศรีสะเกษ ทำให้เกิดวัฒนธรรมของชนเผ่า ๔ เผ่า คือ เขมร ส่วย ลาว เยอ มาจนทุกวันนี้

เจ้าราชครูหลวงโพนสะเม็ก ได้ขยายอำนาจนครจำปาสัก ๒ แบบ คือ ขยายเมือง และขยายธรรม ขยายเมือง โดยส่งให้ศิษย์ที่มีความรู้ความสามารถจากนครจำปาสักออกไปตั้งบ้านเมือง ขยายธรรมให้ศิษย์ที่ผ่านการบวชเรียนซึ่งส่งออกไปตั้งบ้านแปลงเมือง สร้างวัดวาอารามในที่ที่ตนมีอำนาจครอบครอง เช่น ให้จารย์ฮวด เป็นเจ้าเมืองสี่พันดอน ให้ท้าวมั่น เป็นเจ้าเมืองสาละวัน ให้จารย์เชียง เป็นเจ้าเมืองศรีนครเขต (ศรีสะเกษ) ให้จารย์แก้ว เป็นเจ้าเมืองท่ง (กุลา) เมืองสุวรรณภูมิ เป็นต้น

การเกิดมีเมืองศรีนครเขต จึงเกิดจากการที่เจ้าราชครูหลวงโพนสะเม็กแห่งนครจำปาศักดิ์ ได้ส่งบรรดาศิษยานุศิษย์ทั้งฝ่ายบรรพชิตและคฤหัสถ์ ผู้เป็นนักปกครอง นักรบ นักปราชญ์ ราชบัณฑิต แยกย้ายกันออกไปสร้างบ้านแปลงเมือง และสร้างวัดวาอาราม เผยแผ่พระพุทธศาสนา ในพื้นที่จังหวัดศรีสะเกษปัจจุบัน ได้มีศิษย์ของเจ้าราชครูหลวงโพนสะเม็กถูกส่งออกไปสร้างบ้านแปลงเมือง ๒ กลุ่ม คือ

กลุ่มที่ ๑ มีหัวหน้ากลุ่ม ชื่อ ตากจะ และผู้ช่วยหัวหน้ากลุ่ม ชื่อเชียงขัน ไปตั้งหลักแหล่งอยู่ที่บ้านปราสาทสี่เหลี่ยมโคกลำดวน ต่อมายกฐานะขึ้นเป็นนครศรีลำดวน ปัจจุบันคือ อำเภอขุขันธ์ จังหวัดศรีสะเกษ (ดูตอนตั้งนครศรีลำดวน)

กลุ่มที่ ๒ มีหัวหน้ากลุ่ม ชื่อ จารย์เชียง ไปตั้งเมืองที่บ้านโนนสามขา (พันทา-เจียงอี) ต่อมายกฐานะขึ้นเป็นเมืองศรีนครเขต ปัจจุบัน คือพื้นที่ตัวอำเภอเมืองศรีสะเกษ (ข้อน่าสังเกต ไม่ปรากฏว่าจารย์เชียง มีบรรดาศักดิ์เหมือนหัวหน้ากลุ่มท่านอื่น ๆ) เพื่อให้เป็นเมืองคู่แฝดเหนือ-ใต้แห่งนครจำปาสักนั่นเอง