เมื่อพระยาไกรภักดีศรีนครลำดวน (ตากจะ) เจ้าเมืองศรีนครลำดวน ถึงแก่กรรม ในปี พ.ศ.๒๓๒๑ ได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ หลวงปราบ (เชียงขัน) เป็นพระยาไกรภักดีศรีนครลำดวน และตั้งให้ ท้าวอุ่น เป็นพระภักดีภูธรสงคราม ตำแหน่งปลัดเมืองขุขันธ์

            ต่อมาหลวงปราบ (เชียงขัน) ได้รับโปรดเกล้าฯ เป็นพระยาไกรภักดีศรีนครลำดวน เป็นเจ้าเมืองนครศรีลำดวน ได้ย้ายที่ตั้งเมืองจากที่เดิมมาตั้งที่หนองแตระ เพราะเห็นว่า มีชัยภูมิที่ดีกว่า เนื่องจากมีลำห้วย คูคัน เป็นขอบกั้นตัวเมืองจากข้าศึกได้ดี คำว่า คูคัน อาจเพี้ยนมาเป็น คูขันธ์ และขุขันธ์ บางท่านสันนิษฐานว่า ขุขันธ์ ตั้งตามชื่อของเชียงขัน เจ้าเมืองศรีนครลำดวน และยังมีเหตุผลเกี่ยวกับชื่อเมืองขุขันธ์อีกมากมาย ซึ่งเป็นหน้าที่ของผู้ศึกษาจะต้องศึกษาค้นคว้าหาความกระจ่างแจ้งต่อไป

            จาก พ.ศ.๒๓๒๑ เลยมาถึง พ.ศ.๒๓๒๕ ปีขาล จุลศักราช ๑๑๔๔ สมเด็จเจ้าพระยาพระมหากษัตริย์ศึก (ทองด้วง) ได้ปราบดาภิเษกขึ้นเถลิงถวัลยราชสมบัติ ทรงพระปรมาภิไธยว่า พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลก ปฐมบรมกษัตริย์ แห่งพระบรมราชจักรีวงศ์ ทรงสถาปนาเมืองหลวงที่ฝั่งขวาแม่น้ำเจ้าพระยา พระราชทานนามว่า “กรุงเทพมหานคร อมรรัตนโกสินทร์ มหินทรายุธยา มหาดิลกภพ นพรัตนราชธานีบุรีรมย์ อุดมราชนิเวศม์มหาสถาน อมรพิมานอาวตารสถิต สักกทัตติยวิษณุกรรมประสิทธิ์” แต่นิยมเรียกสั้นว่า กรุงเทพมหานคร หรือ กรุงรัตนโกสินทร์

            พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้พระยาไกรภักดีศรีนครลำดวน (เชียงขัน) เป็นพระยาขุขันธ์ภักดี เจ้าเมืองขุขันธ์ และมีใบบอกกราบบังคมทูลขอแต่งตั้ง ท้าวบุญจันทร์ (ลูกเลี้ยง) เป็นพระยาไกรภักดีศรีนครลำดวน มีตำแหน่งผู้ช่วยเมืองขุขันธ์ ต่อมาทั้งสองคน มีเรื่องบาดหมางกันจากเรื่องส่วนตัว กลายเป็นเรื่องลุกลามใหญ่โต พระยาไกรภักดีศรีนครลำดวน (บุญจันทร์) ไม่พอใจที่พระยาขุขันธ์ภักดี (เชียงขัน) พ่อเลี้ยงมักกล่าวสักยอกว่าเป็น “ลูกเชลย” ท้าวบุญจันทร์เห็นได้ที จึงมีใบกราบทูลลงไปกรุงเทพว่า พระยาขุขันธ์ภักดี คบคิดกับพวกญวนจะเป็นกบถ (ในขณะนั้น มีพวกพ่อค้าญวนเข้ามาติดต่อซื้อขายวัว ประมาณ ๓๐ คน ได้ไปพบสนทนากับเจ้าเมือง) จึงทรงมีรับสั่งให้นำตัวพระยาขุขันธ์ภักดี ไปสอบสวนที่กรุงเทพ เมื่อสอบสวนได้ความจริงแล้ว จึงทรงรับสั่งให้ลงโทษและขังคุกพระยาขุขันธ์ภักดีไว้ที่กรุงเทพเป็นเวลา ๓ ปี แล้วทรงมีพระบรมราชโองการ ให้ปล่อยตัวกลับไปเมืองขุขันธ์ และต่อมาอีกไม่นานท่านก็ถึงแก่กรรม แล้วทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯแต่งตั้งให้ พระยาไกรภักดีศรีนครลำดวน (บุญจันทร์) เป็นพระยาขุขันธ์ภักดี เจ้าเมืองขุขันธ์คนใหม่แทน

ปี พ.ศ.๒๓๒๕ พระภักดีภูธรสงคราม (ท้าวอุ่น) กราบบังคมทูลขอแยกจากเมืองขุขันธ์ไปตั้งเมืองใหม่ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ยกบ้านโนนสามขา ขึ้นเป็นเมือง “ศรีสะเกศ” ต่อมาถึง พ.ศ.๒๓๒๘ ได้ย้ายเมืองจากบ้านโนนสามขาไปตั้งที่บ้านเจียงอี-พานทา (ปัจจุบันอยู่ที่ตำบลเมืองใต้ อำเภอเมืองศรีสะเกษ)

ลุ พ.ศ.๒๔๓๕ เปลี่ยนชื่อมณฑลอีสาน เป็นมณฑลอุบล มีเมืองขึ้น ๓ เมือง คือ อุบลราชธานี ขุขันธ์ สุรินทร์ ไม่ปรากฏมีชื่อเมืองศรีสะเกษ ตามข้อสันนิษฐานของนักประวัติศาสตร์ต่างเห็นสอดคล้องกันว่า เมืองศรีสะเกษ น่าจะถูกยุบไปรวมกับเมืองขุขันธ์ดังเดิม

พ.ศ.๒๔๔๗ ย้ายเมืองขุขันธ์จากบ้านแตระ (ตำบลห้วยเหนือ อำภอขุขันธ์) มาตั้งที่ตำบลเมืองเก่า (ปัจจุบัน คือ ตำบลเมืองเหนือ อำเภอเมืองศรีสะเกษ) แต่ยังคงใช้ชื่อเมืองขุขันธ์ แล้วให้ยุบเมืองขุขันธ์เป็นอำเภอห้วยเหนือ

พ.ศ.๒๔๕๙ กระทรวงมหาดไทย มีประกาศให้เมืองทุกเมืองเปลี่ยนชื่อเป็นจังหวัด  เมืองขุขันธ์ (ห้วยเหนือ) ได้เปลี่ยนชื่อเป็นจังหวัดขุขันธ์ เมื่อวันที่ ๓ พฤศจิกายน ๒๔๕๙ เปลี่ยนชื่อเจ้าเมือง หรือผู้ว่าราชการเมือง เป็นผู้ว่าราชการจังหวัด

            พ.ศ.๒๔๘๑ มีพระราชกฤษฎีกา เปลี่ยนชื่อจังหวัดขุขันธ์ เป็นจังหวัดศรีสะเกษ มาจนถึงปัจจุบัน